Waylivra contém a substância ativa volanesorsena, que ajuda a tratar uma doença denominada síndrome de quilomicronemia familial (SQF) e uma doença denominada lipodistrofia parcial familial (LPF). SQF e LPF são ambas doenças genéticas que resultam em níveis anormalmente elevados de gorduras, chamadas triglicérides, no sangue. Isto pode levar a inflamação do seu pâncreas, o que pode causar dor acentuada. Juntamente com uma dieta controlada com baixo teor de gordura, Waylivra ajuda a baixar os níveis de triglicérides no sangue.
Durante o tratamento com Waylivra, você deve continuar a dieta com um teor muito baixo de gordura tal como o seu médico prescreveu.
Se alguma das situações acima se aplicar, ou se não tiver a certeza, fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de utilizar Waylivra.
Este medicamento destina-se a pacientes com idade igual ou superior a 18 anos.
Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Converse com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
Antes de lhe administrar este medicamento, o seu médico irá eliminar outras possibilidades de causas de níveis elevados de triglicérides, como diabetes ou problemas com a sua tiroide.
O seu médico lhe dirá qual a frequência com que você deve utilizar este medicamento. Ele poderá alterar a forma como você o utiliza, ou poderá solicitar que você pare de o utilizar durante algum tempo ou permanentemente, dependendo dos resultados dos exames de sangue e urina ou ocorrência de efeitos colaterais.
Você ou o seu cuidador serão treinados sobre como utilizar Waylivra de acordo com as instruções nesta bula. Waylivra deve ser injetado debaixo da pele (administração por via subcutânea ou “SC”) da forma que o médico, enfermeiro ou farmacêutico tiver lhe mostrado, e você deverá certificar-se que todo o líquido da seringa foi injetado. Cada seringa preenchida, de utilização única, deste medicamento fornece-lhe uma dose de 285 mg em 1,5 mL.
Antes de utilizar este medicamento, é importante que você leia, compreenda e siga rigorosamente as instruções de uso.
As instruções de uso são fornecidas a seguir.
Waylivra é uma injeção administrada debaixo da pele com uma seringa preenchida, descartável, de uso único.
Não utilize Waylivra até ter compreendido totalmente o procedimento descrito a seguir. Se tiver alguma dúvida sobre como utilizar Waylivra, contate o seu médico ou farmacêutico.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Caso você tenha se esquecido de uma dose, contate o seu médico para perguntar quando deverá tomar a próxima dose.
Caso se esqueça de tomar uma dose, e se lembre nas 48 horas seguintes, você deve tomar a dose perdida assim que possível. Caso não se lembre no prazo de 48 horas, então a dose perdida deve ser omitida e a próxima injeção planejada deve ser administrada. Não injete mais do que uma dose no intervalo de 2 dias.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.
O seu médico irá fazer um exame de sangue antes de começar a utilizar este medicamento para verificar o número de plaquetas e, depois de ter começado a utilizar o Waylivra, irá verificar regularmente os níveis das plaquetas.
Você deve consultar imediatamente o seu médico se tiver sinais de níveis baixos de plaquetas, como sangramento incomum ou prolongado, aparecimento de manchas vermelhas na pele (chamadas petéquias), hematomas inexplicáveis, sangramento que não para, ou sangramento nasal, ou se tiver rigidez no pescoço ou dor de cabeça intensa.
O seu médico poderá igualmente fazer exame de sangue a cada 3 meses para verificação de sinais de lesões no fígado.
Você deve consultar o seu médico imediatamente se observar quaisquer sinais de lesões no fígado, tais como amarelecimento da pele e dos olhos, dor ou inchaço no abdômen, sensação de estar doente, confusão ou uma sensação geral de mal estar.
Se necessário, o seu médico pode alterar a frequência de utilização deste medicamento ou interrompê-lo durante um período de tempo. Pode ser necessário consultar um médico especializado em doenças do sangue para determinar se você deve ou não continuar o tratamento com Waylivra.
O seu médico poderá fazer um exame de urina e/ou de sangue a cada 3 meses para verificação de sinais de lesões nos seus rins. Você deve consultar o seu médico imediatamente se apresentar sinais de lesões nos rins, tais como inchaço nos tornozelos, pernas e pés, se urinar uma quantidade menor que a habitual, se sentir falta de ar, se se sentir doente, se se sentir confuso ou se tiver uma sensação de cansaço ou de sonolência.
Antes de começar o tratamento com este medicamento, você deve estar numa dieta criada para ajudar a baixar os níveis de triglicérides no seu sangue.
É importante que mantenha esta dieta para baixar os triglicérides enquanto estiver usando Waylivra.
Não utilize Waylivra se tiver menos de 18 anos. Waylivra não foi estudado em pacientes com menos de 18 anos.
Se você estiver grávida ou amamentando, se pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. É preferível evitar o uso de Waylivra durante a gravidez.
Não se sabe se Waylivra passa através do leite materno. Recomenda-se que você converse sobre amamentação com o seu médico para ver qual a melhor opção para você e para o seu filho.
Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Não é provável que Waylivra afete a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, o que significa que é praticamente “livre de sódio”.
Não pare de utilizar Waylivra, exceto se tiver conversado com o seu médico sobre esta interrupção do tratamento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.
Se tiver quaisquer efeitos colaterais, incluindo possíveis efeitos colaterais não indicados nesta bula, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ao comunicar efeitos colaterais, você estará ajudando a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
Solução injetável de volanesorsena em uma seringa preenchida está disponível em um cartucho contendo 1 seringa preenchida.
Uso subcutâneo.
Uso adulto.
200 mg de volanesorsena sódica, equivalente a 190 mg de volanesorsena.
285 mg de volanesorsena em 1,5 mL de solução.
Excipientes: Hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.
Se você injetar Waylivra de maneira demasiada, contate o seu médico ou farmacêutico ou dirija-se imediatamente a um serviço de urgência hospitalar, mesmo que não tenha sintomas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
O efeito de tomar Waylivra com álcool não é conhecido. Você deve evitar tomar álcool durante o tratamento com este medicamento devido ao risco de problemas no fígado.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
O estudo APPROACH é um estudo clínico multicêntrico, aleatorizado e duplo cego, controlado por placebo e com 52 semanas de duração realizado em 66 pacientes com SQF para avaliação da administração de 285 mg de Volanesorsena como injeção subcutânea (33 tratados com Volanesorsena e 33 com placebo). Os principais critérios de inclusão foram o diagnóstico de SQF (hiperlipoproteinemia tipo 1) em combinação com antecedentes de quilomicronemia evidenciada por documentação de soro lactescente ou medição de TG em jejum ≥ 880 mg/dl.
Os pacientes que tomaram Glybera nos 2 anos anteriores à triagem foram excluídos do estudo.
Dos 33 pacientes no grupo de Volanesorsena, 19 completaram 12 meses de tratamento do estudo. Treze destes pacientes tiveram ajuste/pausa da dose no estudo. Dos 13, 5 tiveram uma pausa, 5 tiveram um ajuste da dose e 3 tiveram pausa e ajuste da dose.
A idade média foi de 46 anos (intervalo dos 20 aos 75 anos; 5 pacientes tinham idade ≥ 65 anos); 45% eram homens; 80% eram caucasianos, 17% eram asiáticos e 3% eram de outras raças. O índice de massa corporal médio era de 25 kg/m2 . Foram descritos antecedentes de pancreatite aguda documentada em 76% dos pacientes e de diabetes em 15% dos pacientes; 21% dos pacientes tinham antecedentes registrados de lipemia retinal e 23% de xantomas eruptivos. A idade mediana no diagnóstico foi de 27 anos, sendo que 23% demonstraram não ter mutação genética conhecida para SQF.
No momento da entrada no estudo, 55% dos pacientes estavam em tratamento com hipolipemiantes (48% com fibratos, 29% com óleos de peixe e 20% com inibidores de HMG-CoA redutase), 27% estavam em tratamento com medicamentos analgésicos, 20% estavam medicados com inibidores da agregação plaquetária e 14% estavam tomando suplementos nutricionais. As terapias hipolipemiantes de base permaneceram consistentes ao longo do estudo. Nas 4 semanas anteriores à triagem ou durante o estudo, os pacientes não puderam receber aférese plasmática; 11% dos pacientes tinham recebido previamente terapia gênica para deficiência da lipoproteína lipase (ou seja, alipogene tiparvovec), em média 8 anos antes de iniciarem este estudo. Após um período inicial de dieta durante 6 semanas, o nível médio de triglicérides em jejum no início do estudo foi de 2209 mg/dl (25,0 mmol/L). O cumprimento da dieta e da restrição alcoólica foi reforçado através de sessões de aconselhamento periódicas durante o estudo.
Volanesorsena levou a uma redução estatisticamente significativa dos níveis de triglicérides em comparação com o placebo no desfecho primário da eficácia, definido como a alteração percentual desde o início do estudo até ao 3.º mês nos triglicérides em jejum, além de uma incidência mais baixa de pancreatite ao longo do período de tratamento de 52 semanas em uma análise post-hoc (Tabela 1).
No desfecho primário da eficácia, a diferença de tratamento entre a Volanesorsena e o placebo na alteração percentual do valor médio de triglicérides em jejum foi de -94% (IC de 95%: - 122%, -67%; p ˂ 0,0001), com diminuição de -77% desde o início do estudo (IC de 95%: -97, -56) em pacientes medicados com Volanesorsena e um aumento de 18% desde o início do estudo (IC de 95%: - 4, 39) em pacientes medicados com placebo (Tabela 1).
Tabela 1: Alteração média nos triglicérides em jejum desde o início do tratamento no estudo de Fase 3 controlado por placebo em pacientes com SQF no 3.º mês(APPROACH)
- | Placebo (N = 33) | Volanesorsena 285 mg (N = 33) | Diferença relativa na alteração vs. placebo |
Alteração percentual média dos mínimos quadrados (IC de 95%) | +18% (-4, 39) | -77% (-97, -56) | -94%* (-122, -67) |
Alteração absoluta média dos mínimos quadrados (IC de 95%) mg/dl ou mmol/L | +92 (-301, +486) mg/dl | -1 712 (-2 094, -1 330) mg/dl | -1 804 (-2 306, -1 302) mg/dl |
+1 (-3, +5) mmol/L | -19 (-24, -15) mmol/L | 20 (-26, -15) mmol/L |
*Valor “p” < 0,0001 (desfecho primário da eficácia).
Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de Volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo ANCOVA).
O início da redução foi rápido com separação do placebo observada tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas, com uma redução dos triglicérides clínica e estatisticamente significativa mantida ao longo das 52 semanas (Figura 1). A alteração percentual média dos triglicérides em jejum foi significativamente diferente entre os grupos de Volanesorsena e placebo aos 3, 6 e 12 meses; o grupo de Volanesorsena incluiu pacientes que não concluíram a administração posológica, mas que regressaram para avaliações durante o estudo de 52 semanas. Não se observaram diferenças significativas no efeito do tratamento nos fatores de estratificação acerca da presença ou ausência simultânea de ácidos graxos omega-3 ou fibratos.
Figura 1: Alteração percentual da média dos mínimos quadrados nos triglicérides em jejum no estudo de Fase 3 em pacientes com SQF (APPROACH)
É apresentada a alteração percentual da média dos mínimos quadrados desde o início do estudo em triglicérides em jejum com base nos dados observados.
Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de Volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo ANCOVA).
Valor “p” do modelo ANCOVA < 0,0001 no 3.º mês (desfecho primário da eficácia), 6.º mês e 12.º mês.
Os resultados adicionais de eficácia para alterações nos triglicérides são apresentados na Tabela 2. A maioria dos pacientes medicados com Volanesorsena apresentou redução clinicamente significativa dos triglicérides.
Tabela 2: Resultados adicionais para alterações dos triglicérides no estudo APPROACH (desfecho primário no 3.º mês)
Parâmetro no 3.º mêsa | Placebo (N = 31) | Volanesorsena 285 mg (N = 30) |
Percentagem de pacientesb com triglicérides plasmáticos em jejum < 750 mg/dl (8,5 mmol/L)* | 10% | 77% |
Percentagem de pacientesc com redução ≥ 40% dos triglicérides em jejum** | 9% | 88% |
a O desfecho do 3.º mês foi definido como a média das avaliações em jejum da 12.ª semana (78.º dia) e da 13.ª semana (85.º dia). Se havia 1 consulta em falta, foi utilizada outra consulta como desfecho.
b O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de pacientes em FAS com valores iniciais de triglicérides em jejum ≥750 mg/dl (ou 8,5 mmol/L) em cada grupo de tratamento.
c O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de pacientes em cada grupo de tratamento.
* Valor “p” = 0,0001.
**Valor “p” < 0,0001.
Os valores “P” do modelo de regressão logística com tratamento, presença de pancreatite e presença de ácidos graxos omega-3 e/ou fibratos como fatores e triglicérides iniciais em jejum transformados em logaritmo como covariável.
No estudo APPROACH, a incidência numérica de pancreatite em pacientes tratados com Volanesorsena foi inferior quando comparada com a do placebo (3 pacientes, 4 eventos em 33 pacientes no grupo de placebo vs. 1 paciente, 1 evento em 33 pacientes no grupo de Volanesorsena).
Uma análise de pacientes com antecedentes de eventos de pancreatite recorrentes (≥ 2 eventos nos últimos 5 anos antes do 1.º dia do estudo) demonstrou uma redução significativa nos ataques de pancreatite nos pacientes tratados com Volanesorsena em comparação com os pacientes tratados com placebo (p = 0,0242). No grupo de Volanesorsena, dos 7 pacientes que tinham tido 24 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, nenhum deles apresentou um ataque de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas. No grupo placebo, dos 4 pacientes que tinham tido 17 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, 3 pacientes apresentaram 4 ataques de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas.
CS16, um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 113 pacientes com hipertrigliceridemia grave [triglicérides plasmático em jejum ≥ 500 mg/dL (5,7 mmol/L)], incluindo pacientes com SQF, avaliou o tratamento com Volanesorsena 285 mg administrado uma vez por semana como injeção subcutânea (75 tratados com Volanesorsena, 38 com placebo).
Em uma análise post-hoc do conjunto de estudos Fase 3, APPROACH e CS16, foi demonstrada uma diminuição estatisticamente significativa na incidência de pacientes com pancreatite adjudicada: um total de 1 paciente (1% usando a abordagem de Cochran-Mantel-Haenszel) no conjunto de grupo Volanesorsena apresentou 1 evento durante o tratamento em comparação com 6 pacientes (8% usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel) no grupo placebo que apresentou um total de 9 eventos durante o tratamento.
Tabela 3: Resumo de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamento nos Estudos APPROACH e CS16 (Conjunto de Análises Completo)
Incidência de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamentoa | Placebo | Volanesorsen | ||
Pacientes (N) | Eventos | Pacientes (N) | Eventos | |
APPROACH | 3 (33) | 9 | 1 (33) | 1 |
Valor-p | 0,6132 | |||
CS16 | 3 (38) | 5 | 0 (75) | 0 |
Valor-p | 0,0360 | |||
APPROACH + CS16b | 6 (71) | 9 | 1 (108) | 1 |
Valor-p | 0,0185 |
a Uma pancreatite aguda durante o tratamento é definida como qualquer pancreatite aguda que ocorreu desde a primeira dose do medicamento em estudo até 28 dias após a última dose do medicamento em estudo.
b A proporção combinada é ajustada por estudo usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH).
O CS7 é um estudo de Fase 3 de extensão aberto, multicêntrico, para avaliar a segurança e eficácia da dosagem e dosagem prolongada com Volanesorsena em pacientes com SQF. Todos os pacientes inscritos ou participaram do estudo APPROACH, ou do estudo CS16, ou eram novos pacientes com SQF e que concluíram as avaliações de qualificação antes de receberem 285 mg de Volanesorsena uma vez por semana ou uma frequência reduzida por razões de segurança ou tolerabilidade determinadas em seu estudo pivotal. Um total de 68 pacientes foram tratados e 4 (6%) pacientes no grupo nunca tratado continuam em tratamento. Cinquenta pacientes tiveram uma pausa de dose, 44 tiveram um ajuste de dose e 41 tiveram uma pausa de dose e um ajuste de dose.
Os dados do Estudo CS7 são fornecidos na Tabela 4. A mudança percentual no TG em jejum do valor basal do Estudo Principal até o Estudo Aberto no Mês 3 para os pacientes APPROACH e CS16-Volanesorsena foi de -49,2% e -64,9%, respectivamente. A variação percentual no TG em jejum desde o valor basal do Estudo Principal até o Estudo Aberto no Mês 6, Mês 12 e Mês 24 para os pacientes APPROACH-Volanesorsena foi de -54,8%, -35,1% e -50,2, respectivamente.
Tabela 4: Resumo dos triglicérides em jejum (média [DP, EPM], mg/dl) ao longo do tempo no estudo CS7 (n=68)
Momento de avaliação | Grupo nunca tratado (“naïve”) (valor inicial do estudo abertoa, N = 51) | APPROACH-Volanesorsena (valor inicial do estudo principala, N = 14) | CS16-Volanesorsena (valor inicial do estudo principala, N = 3) | ||||||
n | Valor observado | Alteração percentual desde o início no CS7 | n | Valor observado | Alteração percentual desde o início no APPROACH | n | Valor observado | Alteração percentual desde o início no CS16 | |
Início do estudoa | 51 | 2341 (1193, 167) | - | 14 | 2641 (1228, 328) | - | 3 | 2288 (1524, 880) | - |
3º mês | 47 | 804 (564, 82) | -59,8 (37,0, 5,4) | 14 | 1266 (812, 217) | -49,2 (34,8, 9,3) | 3 | 855 (651, 376) | -64,9 (9,1, 5,3) |
6º mês | 49 | 1032 (695, 99) | -45,5 (42,9, 6,1) | 13 | 1248 (927, 257) | -54,8 (23,8, 6,6) | 3 | 1215 (610, 352) | -43,0 (19,7, 11,4) |
12º mês | 45 | 1332 (962, 143) | -36.3 (44.2, 6.6) | 12 | 1670 (1198, 346) | -35,1 (45,6, 13,2) | 3 | 1351 (929, 536) | -41.6 (36.3, 21.0) |
15º mês | 34 | 1328 (976, 167) | -35.6 (48.1, 8.2) | 10 | 1886 (1219, 386) | -26,5 (57,4, 18,1) | 2 | 1422 (190, 135) | 3.4 (23.3, 16.5) |
18º mês | 27 | 1367 (938, 181) | -37.5 (45.6, 8.8) | 7 | 1713 (1122, 424) | -38,4 (32,2, 12,2) | 2 | 1170 (843, 596) | -24.0 (31.9, 22.6) |
24º mês | 19 | 1214 (832, 191) | -41.4 (49.8, 11.4) | 5 | 1826 (1743, 780) | -50.2 (32.2, 14.4) | 2 | 1198 (1177, 832) | -26.3 (56.0, 39.6) |
a Os valores iniciais para o grupo nunca tratado (“naïve”) foram retirados do estudo CS7 aberto e o valor inicial para os grupos do APPROACH-Volanesorsena e CS16-Volanesorsena foram retirados do respetivo estudo principal.
NC = não calculado.
Os estudos clínicos incluíram 4 pacientes com SQF com 65 anos de idade tratados com Volanesorsena em estudos de controle aleatorizados (estudo CS2 de fase II, 1 paciente; estudo APPROACH, 3 pacientes) e 6 pacientes com idade igual ou superior a 65 anos no estudo de extensão aberto (CS7). Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre estes pacientes e pacientes mais jovens, contudo, os dados nesta subpopulação são limitados.
Referências bibliográficas
BLOM, Dirk J. et al. Characterizing familial chylomicronemia syndrome: baseline data of the APPROACH study. Journal of clinical lipidology, v. 12, n. 5, p. 1234-1243. e5, 2018.
GOUNI-BERTHOLD, Ioanna. Significant Quality of Life Improvement Observed in a Patient With FCS Associated With a Marked Reduction in Triglycerides. Journal of the Endocrine Society, v. 4, n. 2, p. bvz035, 2020.
WITZTUM, Joseph L. et al. Volanesorsen and triglyceride levels in familial chylomicronemia syndrome. New England Journal of Medicine, v. 381, n. 6, p. 531-542, 2019.
Grupo farmacoterapêutico: Outros agentes modificadores de lipídios, código ATC: C10AX18
A Volanesorsena é um oligonucleótido antisense desenvolvido para inibir a formação da apoC-III, uma proteína reconhecida por regular tanto o metabolismo dos triglicérides como a depuração hepática de quilomícrons e de outras lipoproteínas ricas em triglicérides. A ligação seletiva de Volanesorsena ao ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) da apoC-III dentro da região 3′ não traduzida, na posição de bases 489-508, causa a degradação do mRNA. Esta ligação impede a tradução da proteína apoC-III, removendo, assim, um inibidor da depuração de triglicérides e ativando o metabolismo através de uma via independente de LPL.
Em pacientes com SQF no estudo clínico de Fase 3 APPROACH, Volanesorsena reduziu os níveis de triglicérides em jejum, colesterol total, colesterol não-HDL, apoC-III, apoB-48 e triglicérides nos quilomícrons e aumentou o LDL-C, o HDL-C e a apoB (ver Tabela 5). O início da redução foi rápido, com a separação do placebo, observado tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas.
Tabela 5: Valor inicial e alteração percentual médios dos parâmetros lipídicos desde o início do tratamento até o 3º mês
Parâmetro lipídico (g/L para apoC-III, apoB e apoB-48; mmol/L para colesterol e triglicérides) | Placebo (N = 33) | Volanesorsena 285 mg (N = 33) | ||
Valor inicial | Alteração percentual | Valor inicial | Alteração percentual | |
Triglicérides | 24,3 | +24% | 25,6 | -72% |
Colesterol total | 7,3 | +13% | 7,6 | -39% |
LDL-C | 0,72 | +7% | 0,73 | +139% |
HDL-C | 0,43 | +5% | 0,44 | +45% |
Não HDL-C | 6,9 | +14% | 7,1 | -45% |
ApoC-III | 0,29 | +6% | 0,31 | -84% |
ApoB | 0,69 | +2% | 0,65 | +20% |
ApoB-48 | 0,09 | +16% | 0,11 | -75% |
Triglicérides nos quilomícrons | 20 | +38% | 22 | -77% |
Numa concentração do fármaco 4,1 vezes superior ao pico das concentrações plasmáticas do fármaco (Cmáx) da dose máxima recomendada (injeção subcutânea de 285 mg), Volanesorsena não prolongou o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (QTc).
Após a injeção subcutânea, o pico das concentrações plasmáticas de Volanesorsena é tipicamente atingido em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta de Volanesorsena após uma administração subcutânea única é de aproximadamente 80% (mais provavelmente superior porque foi utilizada uma AUC de 0 a 24 horas e Volanesorsena tem uma meia-vida > 2 semanas).
Após uma dose de 285 mg uma vez por semana em pacientes com SQF, a média geométrica estimada (% de coeficiente de variação da média geométrica) da Cmáx estacionária é de 8,92 µg/ml (35%), a AUC0-168h é de 136 µg*h/ml (38%) e a Cmín é de 127 ng/ml (58%) em pacientes que permaneçam negativos para anticorpos antifármaco. Um regime posológico alternativo de 285 mg de Volanesorsena a cada duas semanas resulta numa Cmín,ss de aproximadamente 58,0 ng/ml com Cmáx e AUC similares quando comparadas com o regime posológico de uma vez por semana.
Volanesorsena foi rápida e largamente distribuída para os tecidos após administração subcutânea ou intravenosa em todas as espécies avaliadas. O volume de distribuição estacionário (Vss) estimado em pacientes com SQF é de 330 L. A Volanesorsena está altamente ligada às proteínas plasmáticas humanas (> 98%) e a ligação é independente da concentração.
Estudos in vitro demonstram que Volanesorsena não é um substrato nem inibidor da glicoproteína-P (P-gp), proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), polipeptídios de transporte de ânions orgânicos (OATP1B1, OATP1B3), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores de cátions orgânicos (OCT1, OCT2) ou transportadores de ânions orgânicos (OAT1, OAT3).
Volanesorsena não é um substrato para o metabolismo da CYP e é metabolizado nos tecidos por endonucleases, originando oligonucleotídeos mais curtos que servem depois de substrato para o metabolismo adicional por exonucleases. A Volanesorsena inalterada é o componente circulante predominante.
Estudos in vitro indicam que a Volanesorsena não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 nem indutor de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.
A eliminação envolve o metabolismo nos tecidos e também a excreção urinária. A recuperação urinária do fármaco-mãe no ser humano foi limitada, sendo uma dose < 3% da dose subcutânea administrada recuperada dentro de 24 horas após a administração. O fármaco-mãe e os metabólitos de cadeia curta de 5- a 7-mer corresponderam a aproximadamente 26% e 55% dos oligonucleotídeos recuperados na urina, respetivamente. Após a administração subcutânea, a meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 2 a 5 semanas.
Em animais, a eliminação de Volanesorsena foi lenta e ocorreu principalmente por excreção urinária, o que reflete uma depuração plasmática rápida principalmente para os tecidos. Tanto Volanesorsena como os metabólitos de oligonucleotídeos curtos (predominantemente metabolitos 7-mer [gerados a partir de 3′-deleções ou 5′-deleções]) foram identificados na urina humana.
A farmacocinética de dose única e múltipla de Volanesorsena em voluntários saudáveis e em pacientes com hipertrigliceridemia demonstrou que a Cmáx de Volanesorsena é proporcional à dose num intervalo de 100 mg a 400 mg e que a AUC é ligeiramente mais elevada do que a proporcional à dose no mesmo intervalo de dose. O estado estacionário foi atingido aproximadamente 3 meses após o início de Volanesorsena. Foi observada acumulação na Cmín (7 a 14 vezes), tendo sido observado um pequeno aumento ou nenhum aumento na Cmáx ou AUC após administração SC semanal num intervalo de dose de 200 mg a 400 mg. Foi observada alguma acumulação na AUC e Cmáx num intervalo de dose de 50 mg a 100 mg. Como a dose administrada será de 285 mg a cada duas semanas, ou de 142,5 mg semanalmente, prevê-se um pequeno aumento na Cmáx ou AUC após administração de múltiplas doses em contexto clínico.
Uma análise farmacocinética da população sugere que o comprometimento renal leve e moderado não tem efeito clinicamente relevante sobre a exposição sistêmica à Volanesorsena. Não estão disponíveis dados em pacientes com compromisso renal grave.
A farmacocinética de Volanesorsena em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.
Baseado na análise farmacocinética da população, a idade, o peso corporal, o sexo ou a raça não têm efeito clinicamente relevante sobre a exposição a Volanesorsena. Os dados disponíveis para indivíduos com idade > 75 anos são limitados.
A formação de anticorpos de ligação à Volanesorsena pareceu aumentar a Cmín total de 2 para 19 vezes.
Conservar no refrigerador (2 °C a 8 °C).
Conservar na embalagem original para proteger da luz.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem externa e na seringa após “VAL.”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Waylivra pode ser guardado à temperatura ambiente (até 30 °C) na embalagem original durante um período de até 6 semanas após a retirada do refrigerador. Durante este período, este medicamento pode ser guardado à temperatura ambiente ou colocado novamente no refrigerador, conforme for necessário. A data em que a embalagem foi retirada do refrigerador pela primeira vez deve ser registada na embalagem externa no espaço indicado. Se o medicamento não for utilizado no prazo de 6 semanas após a primeira vez em que é retirado do refrigerador, deve ser descartado. Se o prazo de validade no rótulo da seringa tiver expirado durante o período de 6 semanas à temperatura ambiente, a seringa não deve ser utilizada e deve ser descartada.
Não utilize este medicamento se a solução estiver turva ou contiver partículas; a solução deve estar límpida e ser incolor a amarelada.
Não descarte quaisquer medicamentos pelo esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que você já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
A substância ativa é a volanesorsena. Cada seringa preenchida de dose única contém 285 mg de volanesorsena em 1,5 mL de solução.
Os outros componentes são água para injetáveis, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.
Waylivra é fornecido numa embalagem externa com uma seringa de dose única com agulha e tampa da agulha, preenchida com uma solução límpida, incolor a amarelada. A seringa foi preparada de modo a administrar 1,5 mL de solução após pressionar totalmente o êmbolo da seringa.
O medicamento está disponível como uma embalagem contendo 1 seringa preenchida.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade da doença para qual está indicado e a condição séria debilitante que esta representa. Dados complementares e provas adicionais ainda serão submetidos à Anvisa, após a concessão do registro do medicamento. A revisão desses novos dados pela Anvisa poderá implicar a alteração das informações descritas nesta bula ou mesmo a alteração do status do registro do medicamento.
MS 1.5770.0003
Responsável Técnico:
Ana Beatriz Maciel da Fonseca
CRF/SP: 27.304
Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Ravensburg – Alemanha
Embalado por:
Almac Pharma Services Limited.
Craigavon – Reino Unido
Ou
Almac Pharma Services Limited.
Dundalk – Irlanda
Registrado e importado por:
PTC Farmacêutica do Brasil Ltda.
Rua Conceição de Monte Alegre, nº 198, Andar 17
São Paulo – SP – Brasil
CNPJ: 25.210.463/0001-09
SAC
0800 7621074
Venda sob prescrição médica.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 24 de Abril de 2023